プレイヤーはザスラヴィエ共和国に存在する、秘密の研究施設を警護するPMC（民間軍事会社）の一員となる。ザスラヴィエ立入禁止区域調査科学研究所（SIRZEZ）は、戦前にアノマリーとアーティファクトの研究を目的として建設された。やがて、これらのアーティファクトは国際的な軍事ブロック間の対立の火種となった。どちらの陣営もアーティファクトが敵の手に渡ることを許さず、その対立はついに核戦争へと発展した。鳴り響くサイレン——核爆弾が接近中！60秒以内に、ありったけの物資を持ってバンカーへ避難しろ。そして、生存をかけた戦いが始まる。プレイヤーは毎日、立入禁止区域、通称「ゾーン」へと足を踏み入れ、軍事基地や研究所の廃墟、放射能に汚染された荒地や崩壊した都市など、自動生成されるロケーションを探索し、物資を漁る。ゾーンは秘密と危険な罠に満ちていて、脅威は放射能だけにとどまらない。食料と資源のためなら殺しも厭わない他の生存者たち、独自の生態を持つ奇妙なミュータント、そしてさまざまなアノマリーに遭遇することになる。アノマリーの正確な仕組みや起源については、いまだ誰にもわかっていない。助けとなる現象もあれば、プレイヤーをズタズタに引き裂くものもある。アノマリー地帯にはしばしばアーティファクトが隠されている。アノマリーによって変質し、特殊な効果を帯びた、希少価値の高いアイテムだ。バンカーが、君の新たな家となる。部屋を一つずつ拡張していこう。発電機（ガス、ソーラー、あるいはノーム駆動式）を設置し、クラフト台を作り、食料を栽培して料理をしよう。さらに、テーブル、ドレッサー、使い古されたソファ、居心地のよいラグなど、レイドで持ち帰ったものを設置してシェルターを飾ろう。心配はいらない。前の所有者はもうそれらを必要としていないはずだ。レイドの後には、施設の地下にあるバーでくつろぐことができる。酒を飲み、他の生存者と語らい、商人と戦利品や希少なアーティファクトを取引しよう。自分のバイタルを常に確認することを忘れるな。ゾーン内では、飢えや渇き、放射線障害で簡単に命を落としてしまう。さらには正気を失い、仲間に牙を剥くことさえある。日中は外で物資を探し、日が暮れる前にバンカーへ戻ろう。そして最後に——ゾーンは人の心を弄ぶ。過度のストレスにさらされると、囁き声が聞こえたり、幻覚が見えたり、誰かに見られていると感じ始める。正気を失ってしまえば、もはやバンカーでさえ安全な場所ではなくなる。安全な場所など、どこにもなくなるのだ。『MISERY』での生活は決して楽ではない。しかし、仲間と共にすべてを乗り越えることに勝る喜びはないはずだ。仲間と廃墟を探索し、助け合い、火を囲み、ありったけの酒を飲み、冷たい雨の中で煙を吐く——そんな瞬間にこそ、生の実感はある！